O stress é uma reação normal e natural que é desencadeada quando uma pessoa percebe uma situação perigosa ou complexa, que transborda os seus recursos de resposta [1]. Em pequenos episódios, o stress pode ser positivo, pois põe o corpo num estado de atenção e alerta, o que o estimula a reunir todos os recursos necessários para enfrentar situações anormais ou ameaçantes. No entanto, quando a situação de stress é repetitiva ou crónica, esta dá origem a problemas graves de saúde mental como a insónia, a ansiedade, a depressão, a irritabilidade e distúrbios de concentração e memória. Estes problemas mentais normalmente desencadeiam outros problemas de saúde como a disfunção gastrointestinal, distúrbios músculo-esqueléticos, doença cardiovascular, fibromialgia, fadiga crónica, distúrbios do sistema imunitário e até cancro [2].
A resposta ao stress e o cortisol
Diante de uma situação de stress, o organismo desencadeia uma série de reações fisiológicas que envolvem a ativação do eixo hipotálamo-pituritária-adrenal (HPA) [3]. O eixo HPA é uma das principais vias de resposta ao stress, e envolve um conjunto de interações hormonais entre o hipotálamo, a glândula pituitária (hipófise) e a glândula adrenal (suprarrenal) com o objetivo de controlar a reação ao stress, regulando assim vários processos corporais, como a digestão, a resposta do sistema imunitário o humor, as emoções, a sexualidade e a alocação e gasto de energia. Quando o corpo é submetido a uma situação de stress, o hipotálamo libera o fator liberador de corticotrofina (CRF), uma hormona que faz com que a glândula pituitária comece a produzir outra hormona, a adrenocorticotrófica (ACTH). A ACTH é transportada pelo sangue até às glândulas suprarrenais (ou adrenais), responsáveis por produzir as hormonas adrenalina, noradrenalina e o cortisol (ou hidrocortisona).
O cortisol é comumente conhecido como a principal hormona do stress. Suas principais funções são aumentar a quantidade de açúcar no sangue, e suprimir o sistema imunitário para economizar energia e assim aumentar a eficiência do metabolismo de gorduras, proteínas e carboidratos. Isso pode ser bastante importante perante uma situação de ameaça, no entanto, quando estamos sob stress crónico, o nível de cortisol no sangue se mantém permanentemente elevado (hipercortisolemia crónica), conduzindo a uma supressão generalizada do sistema imunitário [4]. O excesso de cortisol estimula a liberação de histamina, o que explica por que muitas pessoas quando estão sob stress prolongado tendem a sofrer de herpes, eczema ou outras alergias.
Um recurso muito utilizado para o tratamento de transtornos de stress e ansiedade graves são os fármacos psicoativos à base de benzodiazepinas. Estes devem ser usados racionalmente e sob estrita prescrição médica, pois, apesar de eficazes no início do tratamento, são muito propícios ao desenvolvimento de dependência [5], o que exige muitas vezes um aumento continuo da dose para que continuem a ter o mesmo efeito. Com efeito, existe atualmente um grave problema de saúde pública em Portugal, relacionado com a toma de benzodiazepinas sem supervisão médica [6,7], o que preocupa as autoridades, uma vez que a dependência desta substância é de difícil gestão terapêutica. Além disso, há que ter muito cuidado quando se decide parar de tomar medicamentos a base de benzodiazepinas sem a devida supervisão médica, pois há sérios riscos de que isso possa provocar síndrome de abstinência, o que se traduz em: crises de ansiedade, ataques de pânico, hiperventilação, tremores, distúrbios do sono, espasmos musculares, anorexia, perda de peso, distúrbios visuais, sudorese, disforia, hipersensibilidade ao ruído, convulsões, alucinações e até delírios. Por esse motivo, é fundamental para a qualidade de vida do paciente encontrar alternativas com menor potencial para desenvolver dependência e induzir reações adversas. Neste sentido, a comunidade cientifica tem demonstrado um grande interesse no estudo das plantas medicinais [8].
As plantas medicinais na gestão dos sintomas de stress e ansiedade
Algumas plantas, conhecidas como adaptógenos, são promissoras no tratamento dos sintomas do stress e da ansiedade. Este termo foi usado pela primeira vez em 1947 pelo cientista Nicolai Lazarev para identificar “uma substância farmacológica capaz de induzir no organismo um maior estado de resistência e de natureza inespecífica, que lhe permita neutralizar os sintomas de stress e se adaptar a uma situação de esforços excecional” [9]. Mais tarde, em 1969, os cientistas Israel Brekhman e Igor V. Dardymov [10] definiram as características gerais para considerar uma substância como adaptógena: uma substancia capaz de melhorar de forma inespecífica os sintomas de stress, ajudando o organismo a se adaptar às circunstâncias que o podem causar, melhorando o desempenho físico e mental, sem desestabilizar as funções corporais. Exemplos de plantas consideradas pela comunidade científica como adaptógenas são a ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dulal), a rodiola (Rhodiola rosea L.), o ginseng coreano (Panax ginseng CA Mey) e a bacopa (Bacopa monnieri (L.) Wettst).
Outras plantas têm uma ação mais específica no sistema nervoso central, e por isso não são classificadas como adaptógenas. Um exemplo clássico é a grifónia (Griffonia simplicifolia (DC.) Baill.), cujas sementes são abundantes em L-5-hidroxitriptofano (5-HTP), um aminoácido precursor da serotonina, um neurotransmissor responsável pela regulação do estado de humor [11]. O 5-HTP ajuda a reduzir a ansiedade e promove uma atitude mental relaxada. O chá verde é outro exemplo de planta medicinal que exerce uma ação específica no sistema nervoso central, devido a presença de cafeína (estimulante) e de L-teanina (calmante).
Consciente da necessidade de oferecer alternativas seguras para ajudar as pessoas a prevenir as consequências do stress crónico, a Nutribiolite desenvolveu o Aptozen, um suplemento alimentar que combina os adaptógenos ashwagandha e rodiola, e dois aminoácidos com ação específica no sistema nervoso central: o 5-HTP proveniente de extrato de grifónia (fonte de 5-HTP) e a L-teanina isolada. Cada um desses ingredientes demonstrou em diferentes estudos científicos, apresentar propriedades que aumentam a resistência do organismo ao stress e ajudam a promover os processos biológicos associados ao relaxamento e a melhora do humor [13-18].
A fórmula de Aptozen
Os extratos de ashwagandha e rodiola
A ashwagandha é uma das plantas medicinais mais amplamente descritas na farmacopeia ayurvédica (medicina tradicional indiana). Se trata de um arbusto que cresce principalmente na Índia, Paquistão e Sri Lanka. Segundo a terminologia ayurvédica, a ashwagandha se classifica como “Rasayana”, um grupo de plantas medicinais utilizadas para potencial a saúde física e mental. No ocidente esta planta é mais conhecida como adaptógena [18,19], tal como a rodiola [15,20], uma planta medicinal nativa de regiões frias, razão pela qual também é muito conhecida pelo nome de rosa polar.
Existem vários estudos científicos, que relacionam o consumo destas plantas e a melhoria dos sintomas associados ao stress e a ansiedade [21-23]. Estas conclusões são baseadas tanto em estudos em animais como em seres humanos. Por exemplo, em 2003, um estudo publicado na revista científica Pharmacology, Biochemistry and Behavior, realizado como ratos submetidos ao um ambiente de stress controlado durante 21 dias, verificou que os indivíduos que receberam um extrato de raiz de ashwagandha tinham menos probabilidade de desenvolver efeitos colaterais como a hiperglicemia, a intolerância à glicose, o aumento dos níveis plasmáticos de corticosterona*, ulcerações gástricas, disfunção sexual, déficits cognitivos e supressão do sistema imunitário [24]. Em outro estudo similar, foram analisados vários marcadores bioquímicos relacionados com o stress, especificamente o nível de proteínas quinases ativadas por stress (p-SAPK) e de óxido nítrico. Neste estudo, os animais foram divididos em dois grupos: grupo do placebo e grupo da suplementação com de rodiola. Os indivíduos submetidos a situações de stress que receberam o placebo, apresentavam níveis elevados de p-SAPK e de óxido nítrico. No entanto, os animais que receberam o extrato de rodiola (1 mg/kg durante 7 dias) eram mais resistentes ao stress, apresentando em níveis praticamente constantes destes marcadores bioquímicos durante todo o estudo [25].
*A corticosterona é o principal corticosteróide adrenal em roedores de laboratório, enquanto o cortisol é o principal esteróide adrenal endógeno na maioria dos mamíferos, incluindo os seres humanos [26].
Os estudos clínicos em humanos também conduzem a conclusões semelhantes sobre a capacidade de ashwagandha e da rodiola de melhorar a resistência ao stress. Estes são geralmente baseados na avaliação de questionários internacionais padronizados e em exames de sangue ou urina, para determinar mudanças no nível de determinados marcadores bioquímicos associados ao stress. Por exemplo, num estudo clínico aleatório (ECA) duplo-cego controlado por placebo, onde participaram 50 adultos atletas de ambos os sexos com idades compreendias entre 20 e 45 anos, foi estudado o efeito da suplementação com aswhagandha na resistência ao stress físico. Metade dos indivíduos recebeu uma cápsula/dia contendo 300 mg de um extrato padronizado em 5% vitanólidos, enquanto a outra metade recebeu uma cápsula similar com placebo. Os investigadores observaram que os indivíduos que receberam a suplementação com ashwagandha apresentaram uma melhora significativa no resultado do teste de VO2 máximo (volume máximo de oxigênio que o corpo pode processar durante o exercício físico) em relação aos indivíduos que tomaram o placebo (p<0,0001, o que significa um intervalo de confiança >99,99%). A avaliação do Questionário de Recuperação e Stress (RESTQ-Sport) mostrou melhores resultados para os atletas que receberam suplementação com ashwagandha, principalmente no que diz respeito à recuperação da fadiga (p<0,0001). Ademais, nenhum dos indivíduos que participaram no estudo relatou quaisquer efeitos adversos [27].
Em outro ECA duplo-cego, controlado por placebo onde participaram 58 indivíduos com transtornos de stress e ansiedade, foi avaliado o efeito da suplementação com ashwagandha (250 mg/dia, extrato padronizado em 5% vitanólidos) na melhora dos seus sintomas. O grupo de indivíduos que recebeu a suplementação apresentou uma redução estatisticamente significativa nos níveis de stress, avaliados pela Escala de Estresse Percebido (PSS) (p < 0,05, intervalo de confiança > 99,95%) e no nível de cortisol (p<0,05) no sangue, após apenas 8 semanas de tratamento. Também foi observada uma melhora significativa na qualidade do sono dos participantes, o que também é um importante indicador de uma melhora dos sintomas do stress [19].
A dose diária recomendada de Aptozen (2 cápsulas/dia) corresponde a uma ingestão diária de 300 mg de extrato de ashwagandha padronizado em 5% de vitanólidos.
Em 2015, investigadores da Universidade da Pensilvânia, nos EUA, realizaram um ECR controlado por placebo de Fase II com 57 participantes para avaliar a segurança relativa e a eficácia da suplementação com um extrato de rodiola em comparação com um fármaco utilizado no tratamento da depressão [28]. Os resultados mostraram que a rodiola, apesar de apresentar menor atividade como antidepressivo, foi melhor tolerada e teve significativamente menos efeitos adversos. Segundo os investigadores, a rodiola apresenta uma melhor relação risco/benefício para o tratamento de casos de depressão leve ou moderada.
Em 2020, investigadores do Instituto de Psicologia da Universidade de Lubeck na Alemanha, publicaram um ECR onde avaliavam o efeito da suplementação com rodiola (2 x 200 mg de um extrato padronizado em 3% de rosavinas), na melhora dos sintomas de fatiga [29]. Os participantes deste estudo foram 50 voluntários saudáveis, com idades entre 30 e 50 anos, que trabalhavam no computador durante 27-28 horas por semana e que relataram sintomas de fadiga visual e mental devido ao trabalho. Os resultados do estudo mostraram aumento do desempenho em condições de multitarefa depois de 12 semanas de suplementação. A rodiola teve uma influência positiva na atenção e alocação de recursos mentais e, portanto, na velocidade e qualidade do desempenho dos participantes submetidos à condições de alta demanda cognitiva.
A dose diária recomendada do Aptozen (2 cápsulas/dia) corresponde a uma ingestão diária de 200 mg de extrato de rodiola, padronizada em 3% de rosavinas e 1% de salidrósidos
De acordo com alguns estudos científicos, o efeito anti-stress dos adaptógenos estará relacionado com regulação da liberação de hormonas de stress como as proteínas quinases ativadas por stress, o cortisol ou a enzima óxido nítrico sintetase (que catalisa a conversão de L-arginina em L-citrulina, produzindo óxido nítrico) [25, 30-33]. Segundo estes investigadores, os terpenóides tetracíclicos como os vitanólidos da ashwagandha [24, 34] e os compostos aromáticos com estruturas semelhantes a catecolaminas e tirosinas, como as rosavinas e os salidrósidos da rodiola [33], seriam os prováveis responsáveis pelo efeito anti-stress.
A grifónia: fonte de L-5-hidroxitriptofano
Outro ingrediente ativo presente na fórmula do Aptozen é o extrato de semente de grifónia (Griffonia simplicifolia (DC.) Baill.). Essas sementes são ricas no aminoácido L-5-hidroxitriptofano (5-HTP), também conhecido como oxitriptano, que em nosso organismo participa da síntese do neurotransmissor serotonina. A existência de 5-HTP na natureza não se limita apenas aos mamíferos, como os seres humanos, mas também se encontra em algumas plantas e fungos. A semente da grifónia é uma das fontes vegetais mais abundantes em 5-HTP.
A serotonina é conhecida como a “hormona da felicidade”, pois é responsável por gerar sensações de bem-estar, relaxamento, satisfação e autoestima, além de aumentar o foco e a concentração mental. A serotonina também tem outras funções importantes no organismo, como: a regulação do apetite (causando a sensação de saciedade), o controle da temperatura corporal, a regulação do desejo sexual e atua na síntese da melatonina, a “hormona do sono”, responsável pela regulação dos ritmos circadianos. Junto com os neurotransmissores dopamina e norepinefrina, a serotonina participa dos mecanismos que regem a ansiedade, o medo, a angústia e a agressividade.
A serotonina do nosso organismo é normalmente obtida a partir de outro aminoácido, o L-triptofano, presente nas proteínas de alguns alimentos. Para uma pessoa saudável será suficiente garantir a presença de proteínas na dieta para manter níveis normais de serotonina no organismo. No entanto, no caso de pessoas com transtornos mentais, como o stress ou a ansiedade crónicos, os seus níveis de serotonina estarão muito provavelmente abaixo do normal, sendo recomendável um fornecimento suplementar de 5-HTP [35]. O 5-HTP apresenta muitas vantagens relativamente ao L-triptofano como precursor de serotonina e, por isso, a sua suplementação é muito mais recomendável.
O L-triptofano obtido da dieta (proteínas) é metabolizado no fígado para produzir niacina (vitamina B3) e se tornar parte das proteínas que compõem os tecidos do corpo. Apenas parte do L-triptofano da dieta passará para o plasma sem ser metabolizado.
O 5-HTP é muito bem absorvido por via oral, resistindo bem à ação dos sucos gástricos e das enzimas digestivas. Aproximadamente 70% do 5-HTP ingerido por via oral acaba por alcançar a corrente sanguínea. Além disso, a absorção do 5-HTP não é afetada pela presença de outros aminoácidos; portanto, pode ser tomado com alimentos sem reduzir sua eficácia. Ao contrário do L-triptofano, o 5-HTP não pode ser metabolizado em niacina ou ser incorporado nas proteinas dos nos tecidos.
O transporte de L-triptofano através da barreira hematoencefálica (necessário para entrar no cérebro e ser convertido em serotonina) requer ligação a uma molécula de transporte. Para isso, o L-triptofano ainda precisa competir com outros cinco aminoácidos (tirosina, fenilalanina, valina, leucina e isoleucina), presentes nos alimentos em quantidades muito superiores. Apenas 1% do L-triptofano da dieta estará disponível para chegar ao sistema nervoso central.
O 5-HTP atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, pois não requer a presença de uma molécula transportadora.
O stress, níveis elevados de cortisol e a deficiência de vitamina B6 estimulam a conversão de L-triptofano em ácido quinurénico, reduzindo os níveis plasmáticos de L-triptofano. Além disso, um nível elevado de ácido quinurénico no organismo, inibe o transporte de L-triptofano através da barreira hematoencefálica, reduzindo os níveis de serotonina no cérebro.
A tomar direta de 5-HTP evita um passo de conversão de L-triptofano em 5-HTP pela enzima triptofano hidroxilase. Esse passo de sintese é o mais importante e o que limita a conversão de L-triptofano em serotonina.
Vários transtornos mentais como o stress, ansiedade, depressão, autismo, insônia, esquizofrenia, hiperatividade, transtorno obsessivo-compulsivo e agressividade estão clinicamente associados a uma deficiência de serotonina no organismo [11,35].
Desde a década de 1970, vários estudos clínicos apontam para uma relação direta entre a ingestão de 5-HTP e a melhora dos sintomas de depressão e ansiedade [11]. De fato, o 5-HTP é uma das substâncias mais estudadas para esse tipo de distúrbio, sendo utilizado em altas doses (superiores a 100 mg/dia) em medicamentos para o tratamento de síndromes neurológicas associadas à deficiência de serotonina, como a depressão ou a epilepsia.
A dose diária recomendada de Aptozen (2 cápsulas/dia) corresponde a uma ingestão diária de 50 mg de 5-HTP
A teanina e a sua relação com os neurotransmissores GABA e glutamato
A L-teanina (L-gama-glutamiletilamida) é um dos aminoácidos predominantes na planta do chá (Camellia sinensis (L.) Kuntze) e é responsável por suas propriedades calmantes [38]. Esta substância foi isolada e identificada pela primeira vez em 1949 pelo cientista japonês Yajiro Sakato [39]. Sua estrutura química é semelhante à do glutamato, neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central, mas sua ação no sistema nervoso central é justamente a oposta. Devido à estrutura química similar, a teanina compete pelo mesmo receptor utilizado pelo glutamato para entrar no neurónio (no espaço sináptico). Ao bloquear a entrada do glutamato, a L-teanina suporta indiretamente a atividade do GABA, liberando esse transmissor para realizar sua função inibitória (calmante) do sistema nervoso central. A L-teanina aumenta também a liberação de dopamina e serotonina em regiões específicas do cérebro [12, 38]. Além de suas propriedades anti-stress, a L-teanina também tem benefícios para os sistemas imunitário e vascular [40].
Cada dose de Aptozen fornece 50 mg de L-Teanina pura. Desta forma, obtêm-se as propriedades relaxantes do chá, sem consumir cafeína, uma substância que também está presente na folha e que produz um efeito excitante.
Vale destacar um estudo recente realizado por pesquisadores do Instituto Nacional de Neurociências de Tóquio (Japão), com o objetivo de avaliar o potencial da L-teanina na gestão e prevenção do stress e na melhora das funções cognitivas. Este estudo (ECR duplo-cego, controlado por placebo) envolveu 30 adultos saudáveis divididos em 2 grupos: o grupo de suplementação com L-teanina e o grupo do placebo. Após 4 semanas de estudo, os indivíduos foram avaliados de acordo com um questionário internacional de nível de stress. As pontuações, no que diz respeito ao stress (depressão, ansiedade e qualidade do sono) e às funções cognitivas (fluência verbal e execução de tarefas) foram significativamente melhores no grupo de suplementação com L-teanina. Ademais, nenhum dos participantes relatou apresentar quaisquer efeitos adversos com a toma deste suplemento. Segundo os investigadores, a L-teanina produz um efeito significativamente positivo na promoção de uma melhor saúde mental, atuando na prevenção da deterioração cognitiva e auxiliando na gestão dos sintomas de stress em indivíduos saudáveis [41].
Com base nestes e outros trabalhos científicos que evidenciam as propriedades benéficas da suplementação com ashwagandha, rodiola, 5-HTP e L-teanina, Nutribiolite decidiu combiná-los em uma fórmula exclusiva para ajudar a manter as habilidades físicas e mentais em casos de fraqueza, exaustão ou cansaço, e contribuir para um estado ideal de relaxamento e equilíbrio emocional [13-18]. Aptozen é um suplemento alimentar e pode ser facilmente adicionado à sua dieta tomando duas cápsulas por dia com as principais refeições. Aptozen não é recomendado para crianças, mulheres grávidas ou lactantes ou pessoas que tomam antidepressivos.
Os suplementos alimentares têm a função de complementar a dieta e ajudar na prevenção de doenças, mas não são desenvolvidos para tratá-las. Esta função corresponde aos medicamentos. Todos os produtos Nutribiolite não se destinam a substituir medicamentos e nem dispensam aconselhamento médico em caso de doença.
- Piñeiro Fraga, M., Estrés y factores relacionados en el personal sanitario de hospitalización psiquiátrica: un estudio de prevalencia. Enfermería Global, 2013. 12: p. 125-150.
- Calleja, C., Estrés. Farmacia Profesional, 2007. 21(6): p. 52-57.
- Koenig, J., et al., Autonomic nervous system and hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to experimentally induced cold pain in adolescent non-suicidal self-injury–study protocol. BMC psychiatry, 2015. 15: p. 150-150.
- Duval, F., F. González, and H. Rabia, Neurobiología del estrés. Revista chilena de neuro-psiquiatría, 2010. 48: p. 307-318.
- Hood, S.D., et al., Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. British Journal of Clinical Pharmacology, 2014. 77(2): p. 285-294.
- C. Furtado and I. Teixeira, Acta Médica Portuguesa, 2006, 19, 239-246.
- Vaz, S. I. A. (2020). Avaliação da Utilização versus Uso Indevido de benzodiazepinas. Ciências da Saúde. Covilhã, Universidade da Beira Interior.
- Carlini, E.A., Plants and the central nervous system. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2003. 75(3): p. 501-512.
- Lazarev, N.V., [General and specific effects of drugs]. Farmakol Toksikol, 1958. 21(3): p. 81-6.
- Brekhman, II and I.V. Dardymov, New substances of plant origin which increase nonspecific resistance. Annu Rev Pharmacol, 1969. 9: p. 419-30.
- Birdsall, T.C., 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Altern Med Rev, 1998. 3(4): p. 271-80.
- Nathan, P.J., et al., The neuropharmacology of L-theanine(N-ethyl-L-glutamine): a possible neuroprotective and cognitive enhancing agent. Journal of Herbal Pharmacotherapy, 2006. 6(2): p. 21-30.
- Extracted from the EFSA health claims application list, under evaluation: ID 2446 – Griffonia simplicifolia (Griffonia) – Nervous system function. Available from: https://open.efsa.europa.eu/questions/EFSA-Q-2008-3179.
- Extracted from the EFSA health claims application list, under evaluation: ID 2829 – Roseroot (Rhodiola rosea) – Physical performance and condition. Antioxidativity. Available from: https://open.efsa.europa.eu/questions/EFSA-Q-2008-3562.
- Extracted from the EFSA health claims application list, under evaluation: ID 2659 – extract of rhodolia (Rhodiola rosea) – adaptogen, helps to stimulate nervous system. Available from: https://open.efsa.europa.eu/questions/EFSA-Q-2008-3392.
- Extracted from the EFSA health claims application list, under evaluation: ID 3877 – Rhodiola rosea (Common Name : Rhodiola) – Cognitive and mental performance. Available from: https://open.efsa.europa.eu/questions/EFSA-Q-2008-4593.
- Extracted from the EFSA health claims application list, under evaluation: ID 2183 – Withania somnifera (common name: Ashwagandha) – Mental Health and relaxation. Available from: https://open.efsa.europa.eu/questions/EFSA-Q-2008-2916.
- Extracted from the EFSA health claims application list, under evaluation: ID 3251 – Ashwagandha root (Withania somnifera) – Adaptogenic properties.
- Salve, J., et al., Adaptogenic and Anxiolytic Effects of Ashwagandha Root Extract in Healthy Adults: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Clinical Study. Cureus, 2019. 11(12): p. e6466-e6466.
- Ishaque, S., et al., Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC complementary and alternative medicine, 2012. 12: p. 70-70.
- Singh, N., et al., An overview on ashwagandha: a Rasayana (rejuvenator) of Ayurveda. African journal of traditional, complementary, and alternative medicines : AJTCAM, 2011. 8(5 Suppl): p. 208-213.
- Pratte, M.A., et al., An alternative treatment for anxiety: a systematic review of human trial results reported for the Ayurvedic herb ashwagandha (Withania somnifera). Journal of alternative and complementary medicine (New York, N.Y.), 2014. 20(12): p. 901-908.
- Anghelescu, I.G., et al., Stress management and the role of Rhodiola rosea: a review. Int J Psychiatry Clin Pract, 2018. 22(4): p. 242-252.
- Bhattacharya, S.K. and A.V. Muruganandam, Adaptogenic activity of Withania somnifera: an experimental study using a rat model of chronic stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2003. 75(3): p. 547-555.
- Panossian, A., et al., The adaptogens rhodiola and schizandra modify the response to immobilization stress in rabbits by suppressing the increase of phosphorylated stress-activated protein kinase, nitric oxide and cortisol. Drug Target Insights, 2007. 2: p. 39-54.
- Raff, H., CORT, Cort, B, Corticosterone, and now Cortistatin: Enough Already! Endocrinology, 2016. 157(9): p. 3307-3308.
- Choudhary, B., A. Shetty, and D.G. Langade, Efficacy of Ashwagandha (Withania somnifera [L.] Dunal) in improving cardiorespiratory endurance in healthy athletic adults. Ayu, 2015. 36(1): p. 63-68.
- Mao, J.J., et al., Rhodiola rosea versus sertraline for major depressive disorder: A randomized placebo-controlled trial. Phytomedicine, 2015. 22(3): p. 394-9.
- Koop, T., et al., Effects of a Rhodiola rosea extract on mental resource allocation and attention: An event-related potential dual task study. Phytotherapy Research, 2020. 34(12): p. 3287-3297.
- Panossian, A. and G. Wikman, Evidence-based efficacy of adaptogens in fatigue, and molecular mechanisms related to their stress-protective activity. Curr Clin Pharmacol, 2009. 4(3): p. 198-219.
- White, P.T., et al., Natural Withanolides in the Treatment of Chronic Diseases. Advances in experimental medicine and biology, 2016. 928: p. 329-373.
- Lopresti, A.L., et al., An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Medicine, 2019. 98(37): p. e17186-e17186.
- Panossian, A., Understanding adaptogenic activity: specificity of the pharmacological action of adaptogens and other phytochemicals. Annals of the New York Academy of Sciences, 2017. 1401(1): p. 49-64.
- Bhattacharya, S.K., et al., Anxiolytic-antidepressant activity of Withania somnifera glycowithanolides: an experimental study. Phytomedicine, 2000. 7(6): p. 463-9.
- Lin, S.-H., L.-T. Lee, and Y.K. Yang, Serotonin and mental disorders: a concise review on molecular neuroimaging evidence. Clinical psychopharmacology and neuroscience : the official scientific journal of the Korean College of Neuropsychopharmacology, 2014. 12(3): p. 196-202.
- El-Ansary, A. and L. Al-Ayadhi, GABAergic/glutamatergic imbalance relative to excessive neuroinflammation in autism spectrum disorders. Journal of Neuroinflammation, 2014. 11(1): p. 189.
- Al-Otaish, H., et al., Relationship between absolute and relative ratios of glutamate, glutamine and GABA and severity of autism spectrum disorder. Metabolic Brain Disease, 2018. 33(3): p. 843-854.
- Juneja, L.R., et al., L-theanine—a unique amino acid of green tea and its relaxation effect in humans. Trends in Food Science & Technology, 1999. 10(6): p. 199-204.
- Sakato, Y., The Chemical Constituents of Tea: A New Amide Theanine. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 1949. 23: p. 262-267.
- Williams, J., et al., l-Theanine as a Functional Food Additive: Its Role in Disease Prevention and Health Promotion. Beverages, 2016. 2(2): p. 13.
- Hidese, S., et al., Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients, 2019. 11(10): p. 2362.
