Melatonina

A melatonina, ou N-acetil-5-metoxitriptamina, é uma hormona produzida principalmente pela glândula pineal (localizada na parte posterior do cérebro) a partir do aminoácido triptofano e derivada de uma outro hormona, a serotonina. A melatonina é extremamente importe na regulação do relógio biológico do corpo (ciclo circadiano ou ciclo de sono-vigília) e do metabolismo energético. Esta hormona é produzida quando a retina deteta a ausência de luz, de tal maneira que a sua  biossíntese diária obedece precisamente uma produção rítmica circadiana sincronizada ao ciclo de iluminação ambiental característico do dia e da noite. Essa produção rítmica diária é tal que, em qualquer espécie considerada, o pico de produção se dá durante a noite. Outra característica importante do sistema funcional neural que regula a síntese de melatonina é que luz presente no meio ambiente à noite pode bloquear completamente (dependendo de sua intensidade e comprimento de onda, principalmente a luz azul de 480 nm), a síntese de melatonina pineal (9). Por este motivo é importante para a conciliação do sono a ausência total de luz artificial. Hábitos como o de utilizar o smartphone ou outro dispositivo eletrónico com ecrãs luminescentes, dificultam a criação dos mecanismos biológicos que desencadeiam a produção natural de melatonina.

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Figura 2: Esquema de processos que inibem e estimulam a produção pineal de melatonina.

A quantidade de melatonina não é constante ao longo da vida. A sua produção inicia-se em bebés depois dos 3-4 meses de idade e os seus níveis aumentam ao longo da infância até atingir um valor máximo entre os 8-10 anos. A partir daí, a sua produção começa a diminuir, um processo que ocorrerá até o final da vida. Quando atingimos os 40-45 anos de idade ocorre uma diminuição brusca da produção de melatonina. Em indivíduos maiores de 70 anos, os níveis de melatonina já são inferiores a 10% dos valores tipicamente observados em crianças entre 8-10 anos de idade (10).

Segundo vários estudos científicos, a suplementação oral com melatonina é benéfica e contribui para reduzir o tempo necessário para conciliar o sono (11, 12), ajuda a reduzir os distúrbios do sono relacionados com o jet lag em trabalhadores noturnos (13), nos transtornos de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) (14), na alterações do ritmo circadiano em pessoas cegas (15) e em problemas de sono decorrentes da menopausa (16, 17). A melatonina atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica, acumulando-se no sistema nervoso central em níveis substancialmente mais elevados do que os existentes no sangue (18). Neste sentido a suplementação com melatonina (exógena) é bastante eficiente, especialmente em indivíduos com baixos valores de melatonina endógena (19). Devido a fácil acumulação de melatonina no cérebro, não é recomendada a toma de quantidades elevadas diárias desta substância, principalmente em indivíduos mais velhos, devido à diminuição do funcionamento hepático e renal, bem como à mudanças na composição corporal (gordura e retenção de água) que alteram as propriedades farmacocinéticas da melatonina e aumentam o risco de efeitos adversos como a sonolência do dia seguinte (20, 21).

Tendo em conta a procura de melhor relação benefício/risco para os consumidores europeus, em 2001, na sequência de um pedido da comissão europeia, o painel de produtos dietéticos, nutrição e alergias da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) elaborou um parecer científico sobre as propriedades benéficas da melatonina para o sono e sobre que quantidades seriam as ideais para a obtenção destes benefícios. O painel levou em consideração vários estudos de meta-análise controlado por placebo em pessoas sem problemas de sono, em indivíduos com distúrbios primários de sono e em indivíduos com insónia (26). Segundo essa revisão científica, a EFSA concluiu que a quantidade de 1 mg de melatonina consumida antes de deitar, efetivamente ajuda na conciliação do sono (22–25). Em consequência disso, vários países europeus estabeleceram limites a dose máxima diária autorizada de melatonina em suplementos alimentares, por exemplo: Espanha (1,9 mg), Portugal (1,9 mg), Grécia (3,0 mg), França (2,0 mg), Holanda (0,3 mg) e Itália (1 mg). A partir destes valores, a melatonina é considerada um medicamento e a sua venda passa a estar controlada por prescrição médica e apenas indicada para pessoas clinicamente diagnosticadas com deficit de melatonina endógena.

Tendo como base o parecer científico da EFSA e cumprindo com os regulamentos de todos os países europeus nos quais Nutribiolite comercializa os seus produtos, 4Sleep incorpora exatamente 1 mg de melatonina na sua fórmula. Com efeito, uma quantidade superior (até 1,9 mg) deste principio ativo é desnecessária, segundo vários estudos de meta-análise (22–25). Ademais, o processo de conciliação do sono também depende de outros mecanismos de relaxação desencadeados no sistema nervoso central, e por este motivo, 4Sleep se baseia na combinação de melatonina com outros três princípios ativos obtidos das plantas medicinais grifónia, valeriana e camomila que descrevemos a seguir.

A grifónia: fonte de 5-HTP e precursor de serotonina e melatonina

Outro princípio ativo presente na fórmula de 4Sleep é o L-5-hidroxitriptofano, também conhecido como 5-HTP, um aminoácido precursor e intermediário na biossíntese dos neurotransmissores serotonina e melatonina (figura 3). A existência do 5-HTP  na natureza não se limita apenas aos mamíferos, como os seres humanos, mas também é produzido por plantas, cogumelos e micróbios. A semente da grifónia (Griffonia simplicifolia (DC.) Baill.) é uma das fontes vegetais mais ricas em 5-HTP, o que fez com que se desenvolvessem métodos bastante robustos tanto para a produção de extratos concentrados como para a caracterização analítica dos mesmos. Consequentemente, tanto os laboratórios farmacêuticos como os laboratórios fabricantes de suplementos alimentares têm atualmente ao seu dispor extratos padronizados de grifónia em termos de 5-HTP de excelente qualidade (27). Em 4Sleep se utiliza um extrato de grifonia altamente concentrado em 5-HTP (> 98%), determinado por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC).

Figura 3: Biossíntese da melatonina

A conversão do 5-HTP em serotonina no organismo é levada a cabo através da enzima AADC (L-aminoácido descarboxilase aromática). A sua conversão em melatonina envolve duas enzimas que são produzidas pela glândula pineal após ser induzida pela retina devido a ausência de luz: a enzima SNAT (serotonina-N-acetiltransferase) converte a serotonina em N-acetilserotonina e a enzima (HIOMT) hidroxiindol-O- metiltrasferase  transfere um grupo metilo da S-adenosilmetionina para o 5-hidroxil da N-acetilserotonina, dando origem a melatonina.

A serotonina e a melatonina são quase literalmente dia e noite em termos hormonais. Estas duas hormonas realizam trabalhos opostos, mas em completa harmonia, para manter o organismo em equilíbrio. A serotonina, conhecida como a “hormona da felicidade”, é um neurotransmissor que desempenha um papel fundamental na regulação de quase todas as funções do sistema nervoso central, como o estado de animo, ansiedade, stress, fome, cognição e o comportamento sexual. Ao contrário da melatonina, a serotonina tem o seu pico de produção durante o dia, quando a retina deteta a presença de luz. A sua produção se dá principalmente numa zona do cérebro denominada núcleos da rafe.

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Figura 4: Produção de serotonina pelos núcleos da rafe

A função do 5-HTP em 4Sleep, é proporcionar uma fonte secundaria de melatonina, que será produzida paulatinamente via serotonina durante a noite. Com efeito, vários estudos científicos verificaram que a administração de 5-HTP ademais de aumentar os níveis de serotonina, também produziram um aumento nos níveis de melatonina (28).

Apesar de atuar como fonte de 5-HTP no organismo, a suplementação com L-triptofano em vez de 5-HTP, com o objetivo de aumentar os níveis de serotonina e melatonina no organismo, apresenta desvantagens. Isso se deve ao facto do organismo utilizar o L-triptofano também para outras finalidades, como a formação de proteínas e a produção de niacina a partir da quinurenina. Além disso, o 5-HTP atravessa a barreira hematoencefálica com muito mais facilidade, convertendo-se em serotonina mais rapidamente (apresenta maior biodisponibilidade) (29)

Camomila

Uma característica das plantas medicinais é o facto de estarem quase sempre constituídas por uma mistura variada de princípios ativos, o que faz com que uma mesma espécie vegetal apresente varias propriedades medicinais distintas. A camomila ou Matricaria chamomilla L. (também conhecida por Chamomilla recutita ou Matricaria recutita) (figura 5) é um claro exemplo disso. Esta planta herbácea nativa da Europa e da Ásia Ocidental tem varias utilizações medicinais, das quais podemos destacar a sua utilização como anti-inflamatório, antibacteriano, digestivo, ansiolítico, antiespasmódicos e anticonvulsivante (30, 31). A parte da planta mais utilizada são as suas flores, constituídas por vários compostos fenólicos, principalmente os flavonóides apigenina, quercetina, patuletina, luteolina e seus glicosídeos (31). No que diz respeito às propriedades ansiolíticas da camomila, estas são devidas à presença de  apigenina, um polifenol flavonóide muito abundante nas flores desta planta e que constitui 68% do seu conteúdo total de flavonóides (32).

Figura 5: A flor de camomila .

As propriedades ansiolíticas da camomila foram estudadas pela primeira vez em 1982 pelo grupo do Dr.Roberto DellaLoggia da Faculdade de Farmácia da Universidade de Trieste (33). Utilizando um modelo animal com ratos, se observou que a administração de uma infusão de camomila foi capaz de exercer uma ação depressiva sobre o sistema nervoso central dos animais, através da redução do ritmo basar e da indução do sono. Também observou que a intensidade destes efeitos era dependente da concentração da infusão utilizada, o que também corroborava que os efeitos ansiolíticos observados vinham da administração da camomila. Depois deste estudo, muitos outros se seguiram, mas agora com o intuito de identificar o componente da planta responsável por esta propriedade. Em 1995 Viola e colaboradores demonstraram que a flor de camomila contém várias moléculas capazes de se ligar competitivamente aos mesmos sítios de ligação das benzodiazepinas, das quais se destacou a apigenina, por apresentar uma clara atividade ansiolítica em ratos (34). Em outras palavras, este estudo sugeria que a apigenina poderia apresentar propriedades similares as benzodiazepinas, ao se ligar aos mesmos sítios de união utilizados pelas benzodiazepinas nos recetores GABA-A. Outros estudos sugerem que os efeitos da apigenina nos recetores GABA-A são mais complexos e que outros recetores podem estar envolvidos nos seus efeitos ansiolíticos (35–37). A apigenina, muito provavelmente, atua como um modulador de segunda ordem dos recetores GABA-A, neste caso, aumentando o efeito de um modulador de primeira ordem. As atividades sedativas e ansiolíticas da apigenina observadas em ratos (34,35) podem ser interpretadas com base na apigenina, potencializando a ação de agentes endógenos semelhantes as benzodiazepinas nos neurónios (38, 39).

Devido propriedades medicinais benéficas das flores de camomila, a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) se encontra a avaliar varias declarações de saúde relacionadas com a camomila como a sua contribuição para a relaxação (EFSA-Q-2010-00538) e para a manutenção de um sono saudável (EFSA-Q-2010-00586).

Em 4Sleep, cada cápsula (o que corresponde a dose diária recomendada), contém 110 mg de um extrato concentrado (4:1) de camomila, o que equivale ao consumo de 440 mg de flores de camomila secas por dose. Esta é uma forma cómoda e efetiva de obter os benefícios da camomila.

Valeriana

A valeriana (Valeriana officinalis L.), uma planta perene nativa da América do Norte, Ásia e Europa, também é outra espécie tradicionalmente utilizada por suas propriedades ansiolíticas (40) (figura 6). Com efeito, é uma das espécies mais utilizadas e uma das quais mais estudos foram realizados para verificar seus efeitos no tratamento da insónia e outros sintomas associados ao nervosismo. A parte da planta mais utilizada é a sua raiz, constituída por vários sesquiterpenóides e iridóides. Os compostos ativos mais importantes da raiz da valeriana são os valepotriatos (um iridóide) e o ácido valerénico (um sesquiterpenóide). Originalmente, pensava-se que apenas os valepotriatos, eram responsáveis pelos efeitos sedativos da valeriana, no entanto, os extratos puramente aquosos de valeriana, como aqueles obtidas nas infusões (chás), também demonstraram apresentar efeito sedativo (40, 41). Como os valepotriatos não são solúveis em água, concluiu-se que o ácido valerénico presente na raiz da valeriana também apresentasse propriedades ansiolíticas e era o componente químico principal responsável pelo efeito observado em ensaios clínicos com humanos. Além dos valepotriatos e do acido valerénico, em 2002 se isola pela primeira vez o flavonóide 6-metilapigenina e se demonstra que esta molécula é capaz de se unir aos recetores GABA-A produzindo um efeito ansiolítico similar as benzodiazepinas (42). Nos anos seguintes se isolaram os glicosídeos hesperidina (43) e linarina (44), que também são capazes de se unir aos recetores GABA-A, apresentando propriedades sedativas e hipnóticas. Além disso, o efeito da hesperidina foi sinergicamente potencializado pela 6-metilapigenina e o da linarina pelo ácido valerénico presente na composição de valeriana.

Figura 6: A raiz da valeriana.

Os valepotriatos mostraram citotoxicidade em estudos in vitro, embora o mesmo não tenha sido demonstrado em estudos in vivo. Devido a alta instabilidade química dos valepotriatos, estes são dificilmente encontrados em preparações fitofarmacêuticas comerciais como os suplementos alimentares e ademais, apresentam baixa absorção (45). De qualquer modo, os extratos de valeriana utilizados em suplementos alimentares são obtidos através de uma mistura controlada de água/bioetanol de maneira a não extrair os valepotriatos.

O extrato de valeriana de 4Sleep é certificado por laboratórios credenciados e não apresenta valepotriatos. A exigência deste certificado é um dos critérios necessários para a sua comercialização na Europa.

De todos os componentes da valeriana, o que exerce o efeito ansiolítico mais importante é o ácido valerénico (46). Ademais, de todas as substancias identificadas na valeriana detentoras desta propriedade, o ácido valerénico é o que se apresenta em maior quantidade nesta planta. Esta substancia também apresenta capacidade de modular os recetores de GABA-A, produzindo um efeito supressor da atividade neuronal. Neste caso, em vez de se ligar à subunidade gama como ocorre no caso das benzodiazepinas, o ácido valerénico parece ligar-se à subunidade beta no recetor GABA-A (47–50).

São ainda poucos os estudos clínicos controlados realizados com valeriana, no entanto, os resultados disponíveis sugerem que seu uso facilita a reestruturação da arquitetura do sono após várias semanas de tratamento e, assim, melhora sua qualidade. Também há indícios de que este desempenha um papel importante na redução do stress  da ansiedade nos pacientes em que essa condição interfere no início e na manutenção do sono, bem como no tratamento adjuvante na suspensão do uso prolongado de benzodiazepínicos (51).

Se encontram sob avaliação pela EFSA várias declarações de saúde relativamente a esta planta, como por exemplo: ajuda a iniciar o sono e a manter a sua qualidade (EFSA-Q-2008-3413, EFSA-Q-2008-4771) e fornece suporte para o bem-estar mental (EFSA-Q-2008-4932).

Em 4Sleep, cada cápsula (o que corresponde a dose diária recomendada), contém 110 mg de extrato de raiz de valeriana concentrado (3:1), que é equivalente a 330 mg de raiz de valeriana seca por cápsula.